În oncologie nu se știe cum să capteze și să proceseze antigene neoplazice la nivelul APC (celule care prezintă antigen), dar celulele neoplazice și antigenele neoplazice pot să nu fie preluate de APC și s-ar putea să nu fie prezente în limfocitele Th, deoarece acest lucru ar declanșa o puternică răspuns de respingere a celulelor tumorale de la debutul neoplaziei. Deci, probabil, defectul imunitar în neoplasme este major, este prezent de la început și este mai mult legat de sistemul imunitar specific, de cooperarea limfocitului APC / Th. Se pare că defectul este mai mult la nivelul limfocitelor Th, Ts, T și al APC și mai puțin la Tc, cu blocaj la nivelul imunității specifice, în timp ce imunitatea nespecifică funcționează mai normal: celulele NK joacă rolul principal și, prin urmare, pot să fie considerați că fac parte din imunitatea specifică; par să preia conducerea în oncologie, depășind Th și Tc. Macrofagele au funcții fagocitare și secretoare și s-ar părea că nu pot funcționa ca APC, deoarece nu este descris în literatură preluarea și prelucrarea celulelor neoplazice, ci doar celulele somatice modificate, care au devenit antigenice. De asemenea, nu sunt descriși receptorii pentru antigenele neoplazice, ci doar receptorii pentru antigenele din celulele somatice modificate (receptori de captare, superfamilie de clasa A, implicați în apoptoză, homeostazie, clearance). În caz contrar, sistemul imunitar nespecific participă cu toate elementele variabile în apărarea antineoplazică.
Determinarea genetică a limfocitelor NK este de asemenea importantă; pe măsură ce boala progresează, numărul acestora scade în etapele finale. Una dintre explicații ar fi că Th și Ts iau măsuri pentru a suprima sistemul imunitar nespecific tocmai pentru că Th, fiind defect, nu consideră oportună intervenția sistemului imunitar nespecific și dă comenzi lui Ts pentru a-l suprima. Aceasta ar fi o dovadă că Th, Ts și Tcontrasupressor nu văd celulele neoplazice, deci au un defect major sau au stabilit de la început o toleranță totală la aceste celule, care seamănă cu cea a sarcinii; numai celelalte celule reacționează, deci nu au stabilit toleranță: limfocite NK, limfocite B probabil mai independente de T (secreția de anticorpi este ineficientă), complement, macrofage, celule polimorfonucleare. Unii experți au avansat ideea că celulele neoplazice sunt acoperite de anticorpi, cu toate acestea pare mai degrabă o sarcină asupra lor care este din stadiul in situ, din prima celulă apărută. Dacă este o sarcină electromagnetică care seamănă cu celula de ou, ar putea declanșa un semnal de inducere a toleranței ca și în timpul sarcinii, printr-un mecanism necunoscut, acela de a induce toleranța la sarcină, care, desigur, este declanșată din celula de ou. Dacă prima celulă neoplazică poartă în mod accidental același semnal (potențial de membrană electromagnetică?) Ca celula de ou și celulele embrionare, acest lucru ar putea explica lipsa respingerii tumorii.
Celulele NK joacă, de asemenea, un rol central în patologia respingerii sarcinii, în special la nivel placentar.
O altă dovadă că limfocitul Th a stabilit toleranța la celulele neoplazice este ineficiența vaccinurilor care utilizează celule tumorale și care nu stimulează Th, deoarece vaccinurile microbiene îl stimulează.
Possibilities of using Cyclophosphamide in oncology at low doses as an immunostimulator by inhibiting the regulatory T lymphocyte ( Treg )
Cyclophosphamide (Cy), este un agent alchilant care reacționează chimic cu centrele nucleofile ale ADN, ARN sau molecule de proteine limfocitare, provocând astfel scăderea sau inactivarea funcțiilor imune. În funcție de doză, poate fi imunosupresor, teoretic poate fi antiinflamator sau poate suprima complet răspunsul imun, fiind de preferință în transplantul de celule STEM alogene și alte tipuri de transplant.
La doze mici, ciclofosfamida poate fi imunostimulatoare prin inhibarea regulatorului T (Treg: CD4 + CD25 + Foxp3) și a unor linii Ts (care acționează în stadiile incipiente ale răspunsului imun). Efectul a fost demonstrat în unele studii efectuate pe animale și oameni cu neoplasme (exemplu: cancer colorectal metastatic). Această proprietate seamănă cu una dintre acțiunile exercitate de vaccinarea BCG (vaccinul Mycobacterium tuberculosis) asupra limfocitului Ts (stimularea prin inhibarea limfocitelor).
În tumori, sunt evidențiate subseturi de reglare T puternic activate (celule Treg foarte supresive), care exprimă o multitudine de receptori și au o secreție maximă de citokine (în special IL 10), care trebuie reprimată; în schimb, alte subseturi de T reg sunt exprimate în bolile autoimune, cu un număr în general scăzut și densitate scăzută a receptorilor și alte limitări de absorbție imunomodulatoare care ar trebui activate. Acestea ar putea fi implicate în rezistența la tratament.
În concluzie, dacă imunomodularea la nivelul Th este mai dificil de realizat datorită rezistenței sale, imunomodularea la nivelul Treg sau Ts poate fi încercată atât în ceea ce privește stimularea (Levamisol), cât și inhibarea prin diferite doze imunomodulatoare (Ciclofosfamidă, vaccin BCG). Studiile ar putea fi extinse și la domeniul imunostimulanților antiinfecțioși sau anti-neoplazici.
Efectele ciclofosfamidei diferă în primul rând în ceea ce privește sincronizarea dozei. În plus, calendarul este important, precum și cadența administrațiilor.
La doze mici: 50 mg / zi (sau 50 de două ori pe zi), cercetătorii în oncologie au obținut efectul amplificării răspunsului antitumoral în principal prin inhibarea Treg.
Efectul asupra Treg este tranzitoriu (se regenerează în aproximativ 10 zile).
Cele mai sensibile la ciclofosfamidă sunt celulele Treg și unele linii Ts (care intră în stadiile incipiente ale răspunsului imun), celulele NK, liniile B și liniile CD8 sunt deprimate de la 200 mg / m ^ 2. Cele mai rezistente sunt liniile CD4 (rezistă până la 600mg / m ^ 2) și unele linii Ts.
Profilul imunologic indus de doze mici de ciclofosfamidă este de obicei:
– Inhibarea Treg (și unele linii Ts) care rezultă, conform unor autori, activarea macrofagelor simultan cu creșterea efectorilor CD8 +, producția de IFN-.gamma și granzimele B;
– Deleții ale limfocitelor B, care nu ar afecta prea mult imunitatea.
– inhibiții NK – celulă
– Tc: CD8 + rezistă
– Th: rezistență CD4 +; această rezistență crește până la 600 mg / m2 from this dose, Th begins to be depressed (the dose has been determined by administering Cyclophosphamide from 50 to 700 mg/m2, increasing every 3 weeks (Hengst, 1984). It also appears that CD4 cells recover faster than CD8.
As an immunosuppressant, the effective doses also seem to be the lowest, 100mg/day. It is interesting that at the beginning of immunosuppressive therapy the doses were even higher, between 50 and 150 mg/day (1.5-3 mg/kg/day), some authors indicated in 1998 also average doses of 5 mg/kg/day up to high doses of 7 mg/kg/day 7-10 days up to a maximum of 3000 mg.
The same 50 mg/day doses that have been used in autoimmune diseases as immunosuppressants have recently been experienced as immunostimulants in colorectal cancer studies. At doses of 50 mg/day administered experimentally in colorectal cancer, the researchers obtained an increase in the antitumor effect, probably mainly by inhibiting Treg. One explanation would be that in the two processes (autoimmune and tumour) the lines of the immune system are expressed differently:
– in the case of autoimmune diseases, the most competent Th lymphocytes initiate commands to suppress the exaggerated immune response and slow it down. In these cases, the administration of immunosuppressants goes hand in hand with the higher commands of the immune system and the effect is maximum.
– In the case of neoplasms, at least at the beginning the upper lines of the immune system, an antitumor stimulation is initiated and they can counteract the immunosuppressive effect of Cyclophosphamide, resisting up to high doses.
Efectul asupra rezistenței Th CD4 +; această rezistență crește până la 600 mg / m2, conform studiilor Hengst din 1984, care au administrat doze între 50 și 700 mg / m2 cu creșteri la 3 săptămâni; nu se știe exact pe ce loturi a fost efectuat experimentul, dar se pare că acesta este pragul și acest lucru ar explica posibilitatea utilizării unor doze mari de acest tip în oncologie: 400-1000 mg / m2. Pacienții tolerează aceste doze și, de obicei, nu recidivează sau suferă de o a doua neoplazie, deci rezistă unor linii Th care, coordonându-se pe Tc, susțin imunitatea și supraviețuirea.
Efectul ciclofosfamidei pare să difere atât în funcție de doză, cât și de starea în care este utilizată:
– în bolile autoimune, până la doza prag, imunodepresia pare a fi mai indusă de afectarea liniilor imune inferioare și este mai eficientă la doze mai mici (50-150 mg / zi). Când se atinge nivelul de acțiune asupra limfocitelor Th mai mari, terapia devine ineficientă, deci este probabil să nu se utilizeze doze mai mari decât imunosupresoarele (doze în oncologie). Același lucru este valabil și pentru Ciclosporină și Tacrolimus, doza nu trebuie testată pentru a nu afecta prea mult Th pentru a optimiza efectul.
– în neoplasme, ciclofosfamida este probabil administrată din același motiv doar în doze mari, la care Th este foarte rezistent, având în vedere statutul imunitar particular al neoplazicului.
– la transplant, starea imunologică a beneficiarului poate fi anterior normală și rezistența la Th este mare, deci este probabil ca pragul pentru inducerea imunosupresiei să fie mai mare și diferit.
Upper Th lymphocytes appear to have a high resistance to external and internal influences by autonomy (autonomous secretion of 〖IL〗_2 could be one of the mechanisms of self-protection, according to Engst); also, the Th lymphocyte never comes in contact with antigens, neither exogenous nor endogenous, only through APC, which seems an additional measure of conservation and self-protection of the leading Th lymphocyte.
Această „izolare” imunologică și rol de conducere ar fi una dintre explicațiile pentru rezistența Th la medicamente atât imunosupresoare, cât și imunostimulatoare (majoritatea imunostimulatorilor pot influența cu ușurință celulele imune nespecifice, celulele NK și limfocitele B, dar nu pot influența Th in vivo. utilizate în patologia neoplazică și infecțioasă au descris efectele creșterii activității limfocitelor Th, dar aceasta este probabil doar in vitro. Ar fi de dorit să se îmbunătățească stimularea și coordonarea liniei Th / Tc, posibil prin găsirea de antigeni care să stimuleze bine linia APC. , (deci dependent de T). Imunostimulatorii cu acțiune mai slabă pot avea o stimulare T mai independentă, pe linia limfocitelor B.
De asemenea, rezistența crescută a limfocitului Th pare să permită utilizarea vaccinurilor în infecțiile acute, inclusiv încercări de administrare a vaccinului împotriva hepatitei B în hepatita cronică. Studii mai ample asupra limfocitelor Th ar putea extinde domeniul imunostimulatorilor.
Vaccinurile puternice, cum ar fi preparatele de piocianină, sunt susceptibile de a avea stimulare Th prin procesare în APC; cu toate acestea, după un timp majoritatea vaccinurilor își scad eficiența, deoarece probabil că rămân doar cu o stimulare umorală mai simplă și un sistem imunitar nespecific, mai mult NK, macrofag – polimorfonuclear, complement. Este interesantă evoluția imunostimulatoarelor, cum ar fi extractele de ciuperci, folosite în oncologie care au avut inițial o potență ridicată (probabil au avut aceeași stimulare a Th, care ulterior a scăzut, deoarece activarea celulelor dendritice este descrisă în imunitatea antimicrobiană); calea de administrare orală poate fi, de asemenea, importantă: MALT (țesutul limfatic asociat cu tractul digestiv) a prezentat inițial o bună reactivitate, posibil prin răspândirea sporilor în populația generală, la pacienții mai noi cu MALT îi distruge prea puternic.
Toate aceste date demonstrează că sistemul imunitar are capacitatea și inteligența de a-și direcționa propriile linii efectoare, precum și cele induse terapeutic în funcție de nevoi.
Mihaela Ghimpu
Medic specialist imunologie clinică
și alergologie
Referințe
1 Bara C. , Esential de imunologie ,Editura ALL , 2002
2 Blidaru I.E. , Elemente de imunologie gestațională, Institutul European, 2007.
3 Carasevici E. ,Dumitriu I. ,Cianga C. ,Cianga P., ,,Zugun-Eloae F. ,Imunologie , Universitatea de Medicina și Farmacie Gr.T .Popa Iasi 1999 .
4 Channappansvor, Perman S. F.Pathogenic human coronavirus ifections :causes and conse quences of cytokine storm and immunopathology . Semin Immunopathol. 2017 jul; 39(5):529-539-PMC-Pub Med
5 Codreanu C., Ionescu R. Predeteanu D ,Rezus E. ,Parvu M, Mogosan C . Popescu C.C, , Rednic S . , Recomandări SRR :Managementul pacientilor cu boli reumatice în contextul COVID-19 , Viața Medicala Nr 26,3iulie 2020
6 Cojocaru M. , Autoimunitatea în schizofrenie , Viața Medicala Nr . 20 ,20 mai 2011
7 Cojocaru .M , Autoanticorpii și boala Alzheimer , Viața Medicala Nr 51 , 18 decembrie 2009
8 Covic M., Ștefănescu D., Sandovici I., Gorduza E.V.: Genetică Medicală, Ediția a-III-a, Editura Polirom, 2017.
9 Cristea V., Costin N., Crisan M., Olinescu A.: Imunologie clinică , Ed. Casa Cărții de știință ,Cluj-Napoca, 1999.
10 Dejica D.: Tratat de imunologie clinică ,Ed. Dacia ,Cluj-Napoca,1997.
11 Dobrescu D., Dobrescu L., Negres S., McKinnon R.: Memomed, Literatura Universitară ,București ,2019.
12 Felsenstein S., Herbert J. A., McNamara. P. S., Hedride C.r. COVID-19 :Immunology and tratment option . Clin. Immunol 2020 Jun ; 215:108448. Doi :10 . 1016/y.clim.2020.108448 Epus 2020 Apr.27PMID : 32353634 Free PMC article.
13 Gologan R. Manifestari autoimune asociate bolii .Viata Medicala Nr 37 , 18 septembrie 2020 .
14 Gologan .R .Noi aspecte privind infectia COVID-19 .Coagulopatia-un comportament atipic . , Viața Medicala Nr 37 , 18 septembrie 2020
15 Ghioca , Anticorpii Ig G COVID-19 ,mai probabil după 14 zile de simptomatologie . Viața Medicala Nr 27 , 10 iulie 2020
16 Hugher E., Scurr M., Campbell E.,James E., Godkin A., Gollimore . T-cell modulation by Cyclophosplamide for tumord therapy. Immunology. 2018 May ;154(1) :62-68. PMC-Pub Med.
17 Ionescu. F. Vaccinuri candidate pentru COVID-19,, Viața Medicala Nr 23 , 12 iunie 2020
18 Păunescu V., Tatu C.A.,Stănescu D.I.,Medrea D.P.: Imunologie Concepte Fundamentale și Aplicative, Editura Hericon, Timișoara, 1996.
19 Perețianu D., Saragea M.M.: Imunologia în teoria și practica medicinei ,vol. II ,Ed. All, 1998.
20 Popescu I. Gr.: Alergologie: fiziopatologie ,diagnostic ,tratament, Ed. All, 1998.
21 Poulsen N.N., , Albrecht von Brunn , Hornum M. ,Jensen M. .B., Cyclosporine and COVID-19: Risk or Favorable?, Am J . Transplant , 2020 Nov ; 20(11) : 2975 -2982. doi : 10 .11111/ajt 16250 .Epub 2020Sep7
22 Revannasiddaiah S , Kumar Devadas S , Palassery R , Kumar Pant N , Maka V.V , Med Hypotheses 2020Nov ; 144: 109850 .doi : 10.1016 / j.mehy.2020.109850. Epub2020May23
23 Restian A. , Marile dileme ale pandemiei de COVID-19 ., Viața Medicala Nr . 32 , 14 aug 2020.
24 Restian A. , Legătura dintre SARS -CoV-2 și bolile asociate , Viața Medicala Nr .25, 26 iunie 2020.
25 Rizescu. B. R.: Agenda medicală ’98, Ed. Medicală ,București,1998
26 Schot T. S. , Kerckhoffs A. P. M. , Hilbrands .L.B. R. J. Van M arum , ImmunosupppresivDrugs : A Review , Front Pharmacol 2020 Aug 28 ; 11.333.doi 10.3389/ fphar 2020. 01 333 : 1
27 Scurr M , Pembroke T , Bloom A , Roberts D , Thomas A , Smart K, , Bridgeman H. . Adams R , Brewster A , Jones R Gwynne ,S ,Blount ,Harrop R.,Hills, Gallimon, Godkin. A. Low- Dose Cyclophosphamide Induces Antitumoral T Cell Responses ,which Associatewith Survival în Metastatic Colorectal Cancer ; Clin . Cancer Res , 2017 Nov 15 23 (220 ;67716780 doi : 10 1158 / 1078-0432
28 Simache A, Dexametazona , promițătoare în tratamentul COVID-19 , Viața Medicala Nr.25,26 iunie 2020,
29 Simache A. , Recunoasterea sindromului inflamator multisistemic , vitala pentru copiii cu COVID-19 .Viața Medicala ,Nr 37 , 18 septembrie 2020
30 Stroescu V., Chira C., Ignat P., Moise A., Cancea P., Oprian D.,Rizescu R., Stoicescu Gh., Șuțeanu St.: Agenda medicală ,București ,1994.
31 Taylor R., Paulman P. M. , Paulman A.A. , Harrison J . D.,Nasir L .S. ,Jarzynka K. J. , Manual de diagnostic diferential , editura ALL 2016 .
32 Udristioiu A. , Ttratamentul cu anticorpi plasmatici anti SARS CoV 2, speranța în tratamentul COVID -19 , Viața Medicala Nr . 31 , 7 august 2020
33 Voiculescu C., Pătrășcanu A., Voiculescu M., Hongeag M., Avramescu C., Vâlcea V., Radu E.: Noțiuni de imunologie și imunopatologie ,Ed. Academiei Române,1999
34 Wooding J , , Bach H , , Treatment of COVID-19 with convalescent plasma lessons from part coronavirus outbreaks , Clin microbiol infect 2020 oct : 26(10)1436-1446