Rezumat
Studiile efectuate pe SARS-CoV, MERS-CoV și SARS-CoV-2 au arătat că multe fragmente ale proteinei S (RBD, S1-NTD, S2) ar putea fi utilizate ca ținte pentru a crea anticorpi monoclonali.
Cercetătorii au identificat mai multe tipuri de anticorpi neutralizanți, dintre care 3 au un potențial ridicat, având ca „ținte” cel puțin 3 site-uri de legătură pe subunitatea RBD a proteinei spike.
Este interesant de aflat că unii anticorpi ne-neutralizanți, care vizează anumite epitopi din regiunile non-RBD ale proteinei S, pot avea un efect de îmbunătățire a bolii; acest lucru poate dovedi implicarea reacțiilor încrucișate, anticorpii care aleg ținte neobișnuite fiind capabili să genereze răspunsuri imune aberante. Acest lucru ar explica deteriorarea unor organe: uneori inima și vasele de sânge prezintă manifestări trombotice („imun-tromboză”) și vasculită nespecifică pe vasele mici și mijlocii (de exemplu: boala Kawasaki asociată cu infecția COVD-19 la copii) , leziuni hematologice și posibil neurologice.
Aceste manifestări autoimune se întâlnesc și în alte infecții virale severe; caracterul specific al infecției COVID-19 este că formele severe, fulminante par să asocieze o reactivitate încrucișată specială, posibil cu un epitop fizic sau chimic mai special sau antigen, neîntrecut decât poate în infecțiile Sars-CoV și Mers CoV.
Acest imunogen suspectat poate fi nu numai infecțios, ci și gazos, chiar din compoziția oxigenului (sau chimic din componenta canulei de intubație), având în vedere exacerbările înregistrate la unii pacienți după intubație și reticența de a administra oxigen prin intubație (este de preferat pentru a administra oxigenul din mască).
Imunogenitatea chimică, dacă există, dublează patologia infecțioasă, ceea ce ar explica rezistența la toate tipurile de terapii testate.
Conținut
În mod normal, oxigenul are toleranță atât în stare gazoasă, cât și în stare solubilă (legată de hemoglobină ca oxihemoglobină), deci funcționează ca haptenele. Este posibil ca la unii pacienți cu defecte imune la nivelul BALT (țesut limfatic asociat mucoasei bronșice), să se genereze o reacție anormală de hipersensibilitate, mai pronunțată dacă pacienții sunt intubați; administrat pe mască, oxigenul intră mai întâi în contact cu țesutul limfatic asociat cu mucoasa nazală și orofaringiană care, dacă nu este defectă, poate iniția mai bine inducerea toleranței imunologice.
Reacțiile imunologice excesive asociate cu o patologie infecțioasă par să fi fost observate și în infecțiile stafilococice genitale la unele femei care obișnuiau să poarte tampoane menstruale. Apoi, a fost un șoc toxicoseptic, care a evoluat spre moarte, deși uneori infecția locală nu a fost foarte gravă. În plus față de starea infecțioasă declanșată de stafilococ și superantigeni, este posibil să se fi adăugat o reacție imunologică cu reacție încrucișată la antigenele fibrelor de bumbac. O dovadă a acestui fapt constă în faptul că, în timp, reacția toxicoseptică la femei în perioada menstruală nu mai este descrisă, posibil prin creșterea toleranței imune la fibrele de bumbac.
În mod similar, dacă în unele cazuri de COVID 19, reacțiile de răspuns imunologic exacerbate se suprapun infecției virale, există probabil un defect în limfocitul Ts la nivelul BALT care asociază un defect al macrofagului, posibil legat și de încărcarea cu fier, deoarece patologia este frecventă în special la pacienții vârstnici cu afecțiuni cardiovasculare. Se pot face încercări de a corecta acest defect cu imunomodulatori cu levamisol sau izoprinosină. S-au făcut încercări în acest sens și în cazul hepatitei cronice, inclusiv în combinația dintre Levamisol și Interferon. Asocierea Levamisolului cu anticorpii monoclonali ar putea fi studiată în continuare.
Levamisolul a fost încercat în tratamentul hepatitei cronice pentru a corecta defectul local al Ts și, de asemenea, în celulele hepatice Kupffer, dar nu a dat rezultate satisfăcătoare, ceea ce arată că defectul imun periferic este dublat de un defect imunologic central, la nivelul timusului, care poate necesita asocierea unei corecții centrale.
În bolile infecțioase în care coexistă o reactivitate autoimună din cauza unui defect de supresie (central și periferic), cum ar fi hepatita cronică și probabil infecțiile COVID-19, două linii majore ale sistemului imunitar sunt activate în același timp:
– linia de apărare antivirală, coordonată de limfocitele Th1 din timus, care conduce diferite tipuri de ofensive antivirale, în special prin Tc și NK, precum și prin sistemul imunitar nespecific; în infecția COVID-19 se descrie participarea predominantă a limfocitelor Th1 și Tc, iar din sistemul imunitar nespecific activarea macrofagelor cu citokine cu profil crescător: IL-6, IL-12, TNF-alfa, interferon, la la care se adaugă factori eliberați de mastocite și neutrofile.
– a doua linie este defectul de suprimare a pinului de hiperreactivitate autoimună (defect la nivelul Ts și Tcontrasupressor, care nu poate controla reacția hiperergică apărută aberant în unii dintre antigenii virali, chimici sau fizici implicați de reactivitatea încrucișată. Această linie ar putea fi coordonată de celălalt limfocit Th implicat în majoritate: limfocitul Th17, care poate funcționa ca un T regulator, implicat în defectul de suprimare (ar trebui Th17 să stabilească toleranța și să trimită semnale de activare către Ts?).
Dovada faptului că la unii pacienți cele două linii descrise sunt implicate în același timp este lipsa răspunsului terapeutic, precum și în evoluția naturală a bolii. Se pare că asocierea este dificil de depășit atât de sistemul imunitar, cât și de terapie. În infecția cu Covid -19, lipsa completă de răspuns la corticosteroizi având în vedere existența unui răspuns inflamator mastocitar și macrofagic este ciudată. În paralel, este interesant faptul că terapia cu cortizon utilizată în trecut în inflamația cronică a ficatului a avut rezultate bune de mult timp, deși în cazul inflamației nu este mastocitoză și a avut rezultate bune în hepatita alcoolică cronică, în care sinele modificat (corpurile Mallory) ) intervine.
O explicație ar fi că imunogenul inductor în hepatita cronică este mai tipic (sinele viral și modificat), în timp ce în infecția COVID 19 imunogenul poate fi mai atipic, ceea ce înseamnă că, dacă ar fi viral, în mod major, fizic și chimic modificat, reacția din sistemul imunitar ar fi o respingere puternică (mai clasică), cu un răspuns favorabil la corticoterapie. În aceste condiții, autoantigenul modificat poate fi la limită, astfel încât unii Ts îi dau toleranță (unele linii Th1), iar unele linii îi dau respingere – posibil unele dintre liniile Th17 (toleranță limită). Când se începe terapia imunosupresoare, aceasta întâmpină probabil rezistență din liniile Th1 care au stabilit toleranța și nu consideră că intervenția imunosupresoarelor este adecvată. Se pare că există o lipsă de coordonare între aceste linii Th1, care nu văd ce fac celelalte linii Th17. Deci, ambele linii par defecte, Th17 pentru că nu stabilește toleranța și nu ascultă Th1 și Th1 pentru că nu comandă Th17.
Probabil în majoritatea bolilor autoimune care răspund bine la terapia imunosupresoare, există concordanță între liniile care conduc răspunsul imun, iar la persoanele care nu răspund, rezistența la tratament poate rezulta din astfel de inconsecvențe între liniile implicate sau între coordonarea timică centrală și periferică. coordonare. În acest context, poate fi util să testăm plasmafereza clasică în infecția cu COVID-19.
Drept dovadă, în infecția cu Covid 19 la copii, sindromul inflamator multisistemic (MIS-C) răspunde mai bine la tratament, deoarece este coordonat de la timus. Deci, timusul pare mai puțin afectat și, fiind mai dezvoltat la copii, duce la un răspuns imunitar mai bun; există puține decese și răspunde mai bine la corticoterapie, în timp ce la adulți pare să se ocupe mai mult de BALT (sunt mai în vârstă cu timus implicat, au boli cardiovasculare cu siderofage cu încărcătură mare de fier); acest lucru ar fi putut duce la modificări mai semnificative la nivelul macrofagelor alveolare dintr-un anumit câmp genetic; totuși, unul dintre criteriile pentru evoluția pozitivă la copii ar fi prezența timusului (legat de imunitatea centrală), iar al doilea ar fi absența siderofagelor (legată de imunitatea periferică).
Predominanța la pacienții cardiovasculari vârstnici sugerează intervenția macrofagului (siderofagului) care este probabil defectă, ceea ce duce la o reacție exacerbată a sistemului imunitar de tip IV (conform clasificării Gell Coombs) sau apropiată de tiparul său. Această linie exagerată de hipersensibilitate poate fi condusă de limfocitul T17, cu implicarea macrofagelor și mastocitelor, deci poate avea asemănări cu răspunsul imun în tuberculoză.
Este posibil ca în infecția cu Covid 19, la pacienții cu forme ușoare, sistemul imunitar să reușească să limiteze infecția, utilizând linia de apărare antivirală: Th, Tc, NK, citokine de profil, sistemul imunitar nespecific. La unii pacienți, de obicei în cazul persoanelor în vârstă, se pare că există un defect imunitar, mai ales local în plămâni; APC-urile locale (celule care prezintă antigen) pot să nu fie capabile să proceseze în mod corespunzător unele dintre antigenele virale (sau antigene auto modificate sau chimice) și să rămână limitate ca macrofage; acest tipar se regăsește și în tuberculoză. În tuberculoză, antigenii sunt de origine bacteriană, iar în infecția cu COVD nu este clar ce imunogeni sunt implicați în cea mai mare parte în răspunsul imun exagerat. Dacă, pe lângă factorii determinanți antigenici virali, sunt implicate și alte structuri (țesut – auto modificat de tipul de oxihemoglobină sau tip de moleculă de oxigen ne-autoexogen, chimic sau fizic), acestea sunt prin reactivitate încrucișată. Aceasta ar fi diferența față de hepatita cronică, în care sunt implicați imunogeni virali și sinele modificat și, prin urmare, dificultatea abordării terapeutice și lipsa de răspuns la corticoterapie față de hepatita cronică.
Este interesant faptul că dializa hepatică s-a dovedit eficientă numai în unele forme de hepatită (exemplu: hepatita acută datorată otrăvirii fungice), în care pe lângă componenta toxică intervine și o componentă imunologică importantă. Este posibil ca aici să aibă loc și o curățare a unor componente imunologice, deci a funcționat și ca un echivalent al plasmaferezei. De aici și nevoia de a perfecționa și extinde tehnicile de curățare extracorporală, inclusiv plasmafereza în diferite boli cu componentă autoimună, posibil în infecția COVID -19.
În ceea ce privește studiile privind utilitatea anticorpilor monoclonali, trebuie luat în considerare faptul că, dacă este implicată o reacție de hipersensibilitate sau reactivitate încrucișată, tulburarea umorală confirmă acest lucru: anticorpii Ig M apar mai târziu și sunt mai nespecifici, deci nu sunt utilizați mult în apărarea antiinfecțioasă, în principal Ig G, care poate fi utilă în diagnostic. Imunitatea antivirală pare a fi mai mult celulară decât umorală, ceea ce ar explica diferențele de rezultate între anticorpii monoclonali neutralizanți utilizați in vitro și in vivo.
Anticorpii monoclonali neutralizanți au efecte antivirale bune in vitro (neutralizează infecția celulelor în culturi); totuși, in vivo pare a fi sub controlul sistemului imunitar, care are ca primă linie de apărare linia celulară și nu linia umorală.
Probabil că toate medicamentele imunomodulatoare administrate în orice condiție sunt evaluate de sistemul imunitar central în funcție de efectele sale, chiar dacă medicamentele sunt de tip haptenic. Acest lucru ar explica diferențele în efectul unor imunomodulatori, în funcție de starea sistemului imunitar: în cazul ciclofosfamidei, în bolile autoimune, starea sistemului imunitar este o scădere a reacțiilor exagerate, deci, ciclofosfamida merge mână în mână cu comenzi Th mai mari și efectul imunosupresor este maxim. În neoplasme, cel puțin la debut, liniile superioare induc comenzi pentru creșterea imunității și cât timp rezistă aceste linii, pacienții nu au imunosupresie; în aceste condiții, ciclofosfamida poate fi administrată în doze mari și, neimplicându-se mână în mână cu comenzile liniilor principale, nu provoacă o imunosupresie atât de puternică, deoarece teoretic nu ar putea fi utilizată la aceste doze în oncologie.
Dacă sarea sistemului imunitar contează cu adevărat la administrarea imunomodulatorului, atunci studiile legate de ciclofosfamidă ar putea fi extinse și efectul mai atent evaluat la pacienții cu hiperreactivitate imună, la pacienții normali, la pacienții cu hiperstimulare imună în condiții de patologie neoplazică sau chiar infecțioase. Mai mulți specialiști au emis ipoteza cu privire la extinderea tratamentului cu ciclofosfamidă în patologia infecțioasă asociată cu reacții hiperergice.
De asemenea, ar fi posibil să se extindă căutarea factorilor determinanți antigenici secundari, care induc anticorpi non-neutralizanți și care pot fi imunogeni și implicați în reactivitate încrucișată fără a fi foarte patogeni (în termeni de infectivitate).
În infecția cu Covid-19, unii anticorpi ne-neutralizatori care vizează epitopii din regiunile non-RBD ale proteinei S pot avea un efect benefic tocmai deoarece acești epitopi pot fi imunogeni și blocarea lor poate reduce răspunsul imun.
Anticorpii monoclonali neutralizanți clasici, care blochează direct virusul, pot bloca majoritatea siturilor din principalele regiuni RBD, dezvăluie situri în regiuni non-RBD, iar sistemul imunitar autoreactiv devine mai agresiv în acești epitopi neinfecțioși. Acest lucru ar explica eficacitatea tratamentului numai în cazurile severe, în care reacția autoimună este maximă și poate provoca moartea și unde se poate încerca blocarea cu anticorpi neutralizanți. În cazurile ușoare și moderate, probabil unul dintre mecanisme este cel menționat mai sus; aici nu sunt folosite pentru că probabil cresc reactivitatea umorală și posibil celulară. Apoi, probabil, în aceste cazuri ar fi util să se combine anticorpi neutralizanți cu anticorpi monoclonali ne-neutralizanți, non-RBD.
O altă idee de tratament ar fi modularea Ts cu Levamisol înainte sau în același timp cu terapia cu anticorpi monoclonali.
În concluzie, mai multe direcții largi ale terapiei imunologice pot fi descrise în infecția COVID-19:
– terapia antiinfecțioasă care vizează creșterea liniei celulare Th / Tc, dat fiind că pare să fie implicată în cea mai mare parte în apărarea antivirală (și în tuberculoză, imunitatea este predominant celulară și anticorpii nu sunt atât de eficienți în diagnostic sau terapie). În acest caz, ar trebui să discutăm diferite terapii imunostimulatoare care au fost încercate în infecțiile respiratorii acute, într-adevăr în infecțiile ușoare și moderate, nu în cele severe (imunomodulatorii precum Luivac, Bronhovaxom, Polidin au fost utilizați cu succes).
– a doua linie implicată major este cea a hipersensibilității; dovada este că majoritatea cazurilor se vindecă spontan, deci sistemul imunitar are capacitatea de a anihila singur coronavirusul și nu pare un agent patogen prea mare (dimensiunea bacilului Koch sau a HIV, după procentul ridicat de remisii și coronavirus). Unii autori discută două tipuri de tulpini, cu patogenitate ridicată (Covid 19 ridicat) și cu patogenitate scăzută. Cu toate acestea, microbiologii nu au identificat diferențe semnificative și contează și contextul epidemiologic, de exemplu, în aceeași comunitate, cazurile severe coexistă cu cazurile ușoare. Se pare mai probabil ca unii pacienți să prezinte un defect imunologic genetic, dar, desigur, tulpini virale mai agresive se pot suprapune la acești pacienți. Examenul anatomo-patologic necroptic nu se concentrează în principal pe necroză sau semne tipice ale leziunilor infecțioase care cauzează moartea și nici pe etiologia trombotică sau vasculitică, deci este posibil ca moartea să se producă prin reacția exagerată de hipersensibilitate imunologică.
Reacțiile de hipersensibilitate pot fi nu numai tipul IV, în care prototipul ar fi stimularea prin epitopi virali (posibil blocat la nivelul APC – celule care prezintă antigen), cu generarea de macrofage furioase care implică citokine și mediatori de profil și cu participarea a mastocitei; tipul II poate fi, de asemenea, implicat în clasificarea Gell Coombs: mediată de anticorpi, citotoxică-citolitică cu antigeni asociați cu celula sau matricea, în care un rol important îl joacă fagocitoza opsonică. Antigenii pot face parte din sinele modificat prin acțiunea virusului sau a unui agent exogen, chimic sau fizic (posibil oxigen). Reacția de tip I nu pare a fi implicată din cauza lipsei de răspuns la corticoterapie, iar reacția de tip III nu este evidentă (absența complexelor imune circulante la titruri semnificative, dozele complementului).
Orice terapie imunomodulatoare introdusă în organism ar fi de preferat să fie în conformitate cu comenzile coordonatorului Th, altfel există riscul de obstrucție.
În acest context, se pare că terapiile anti-TNF-alfa și anti-IL-6 anti-citokine sunt mai eficiente în bolile reumatice – majoritatea terapiilor utilizate sunt antireceptoare și nu anti-citokine; sistemul imunitar acceptă mai ușor terapiile antireceptoare, care nu îi afectează coordonarea și nu primesc terapii cu impact mare asupra moleculelor sau a semnalelor de coordonare sau asupra limfocitelor superioare (Th, Tc). Corticoterapia este una dintre cele mai valoroase achiziții de imunologie care merge mai mult pe liniile inferioare, mai puțin și doar la doze mari pe liniile superioare.
Lipsa răspunsului la corticoterapie în infecția cu Covid-19 sugerează încercarea altor medicamente imunosupresoare sau terapii cu anticorpi monoclonali, unul dintre obiective fiind „țintirea” altor linii celulare sau umorale responsabile de manifestările bolii și rezistența la tratament.
Într-adevăr, dacă imunogenul implicat în reactivitatea încrucișată este gazos, deci mai particular decât antigenele infecțioase obișnuite, chimice sau auto-modificate, răspunsul autoimun poate fi atipic, la fel ca și unii dintre efectorii, celulele sau moleculele sale.
Astfel, principalele citokine descrise ca fiind implicate (IL6, IL12, TNF alfa), fiind adresate unui antigen mai specific (recunoscut ca non-auto), pot avea o structură ușor diferită de cele clasice (izomorfe), rezultând astfel o răspuns slab la terapia anticitocinică clasică.
It should be noted that in all types of therapies, antireceptor therapy prevails and antichytokinic therapy is not very effective, probably because the immune system does not agree with too many interventions on its status, especially in signal modulation. Proof of this is Cyclosporine and more of Tacrolimus, which have not been shown to have a satisfactory in vitro effect in autoimmune diseases precisely because they aim too high and too strong at the upper lines of the immune system, which is probably a type of self-regulation that does not accept major external interventions. Hence the need to review treatment with calcineurin inhibitors and other immunomodulatory therapies, including anticytokine therapy. It should be noted that Tacrolimus could only be used in transplantation, and Cyclosporine has indications only in a few diseases.
În infecția cu Covid-19, terapia antireceptorilor cu citokine, în special a antireceptorului IL-6 (Tocilizumab, care este unul dintre cei mai puternici blocanți ai receptorilor citokinici), nu a oferit rezultate în reumatologie, sugerând că pot exista modificări la nivelul IL-6 nivelul și receptorii (izomorfisme); terapia anti-citokine experimentată a fost cea clasică, creată pentru o patologie autoimună inflamatorie mai artritică în care rolul central îl joacă ragocitul; În pneumonia COVID-19, macrofagul pulmonar poate fi încărcat cu fier (siderofag); acest lucru ar putea avea repercusiuni asupra activității și asupra sintezei produselor. Probabil dacă încărcătura cu fier este mai mare, abaterea de la normal este mai pronunțată: dovada este severitatea reacției la pacienții cardiovasculari și vârstnici; de asemenea, copiii au forme mai puțin frecvente și mai puțin severe, mai sistemice.
Este posibil ca la copii să predomine forma autoimunității centrale, cu absența ștergerii intratimice a clonelor autoreactive (MIS-C), în timp ce la adulți și vârstnici există o formă mai locală cu defect TS la BALT și macrofag prin încărcare de fier .
În cazul plasmaferezei în miastenia gravis, aceasta se adresează exclusiv crizelor miastenice și în lupusul eritematos sistemic numai celor rezistenți la tratamentul clasic și / sau titrurile ridicate ale complexelor imune circulante. Ar fi de preferat ca plasmafereza să fie utilizată în afara convulsiilor miastenice și a altor forme de lupus, dar este posibilă doar în formele în care sunt implicate variante de autoanticorpi modificați sau citokine (izomorfe).
Imunosupresoarele au fost, de asemenea, studiate ca terapie combinată în patologiile infecțioase cu componente ale hiperactivării imunologice, iar unii autori au propus recent utilizarea ciclofosfamidei în inflamația asociată cu infecția COVID-19.
Literatura de specialitate menționează cazul unui pacient tânăr cu glomerulonefrită tratat cu ciclofosfamidă, care s-a suprapus cu o infecție COVID-19 (teste pozitive și examen computerizat de tomografie: „opacități de sticlă măcinată”). Ciclofosfamida poate fi atenuată manifestări pulmonare severe.
În virusul hepatitei cronice B (HBeAg negativ), în trecut s-au administrat corticosteroizi sau chiar imunosupresoare puternice precum Azatioprina cu efecte benefice. Numai după un număr mare de ani de utilizare efectul a fost inversat, înregistrând activarea virală care a determinat oprirea acestuia. Este posibil ca istoricul glucocorticoizilor să se repete în infecția COVID-19, care poate fi utilizată ca tratament de susținere sub supraveghere până când apar semne de ineficiență sau pericol. Este interesant de studiat când și de ce efectul prednisonului a fost inversat în hepatita virală cronică.
În Japonia, un copil de zece ani cu abces pulmonar cu Mycoplasma pneumoniae și markeri paraclinici de hipercitokinemie a primit tratament adjuvant cu ciclosporină ca imunomodulator.
În ceea ce privește tratamentul imunosupresor, studiile clinice și observațiile din imunologia transplantului (în special renal) au arătat că inhibitorii de calcineurină ar putea fi utilizați în infecția COVID-19, fără a crește severitatea infecției (in vitro).
Ciclosporina poate avea un rol protector (in vitro, pare să funcționeze ca agent antiviral: ciclofilina A se leagă de Nsp-1 (proteina nestructurală 1) identificată cu nucleocapsidă SARS-CoV.
Cu toate acestea, nu s-a putut stabili in vitro nicio concentrație (nici inhalare) pentru a satisface acest deziderat (antiviral sau imunomodular).
Ciclosporina se numără printre cei mai puternici inhibitori ai limfocitului Th, principalul citokin folosit de acesta, IL2 și limfocitul Tc. Cu toate acestea, observațiile sunt valabile in vitro. Este posibil ca efectul să fie prea puternic și să se adreseze comenzilor superioare, iar sistemul imunitar nu acceptă influențe la un nivel superior, mai ales că Th și interleukina sa principală, IL-2, sunt implicate. Același lucru este valabil și pentru Tacrolimus, care este de 10 până la 100 de ori mai puternic decât ciclosporina și este utilizat numai în transplant.
Limfocitul Th, care este liderul sistemului imunitar, pare să aibă cea mai mare rezistență la imunosupresoare (inclusiv ciclosporină și tacrolimus) în comparație cu alte limfocite.
Acest lucru s-ar putea explica și prin faptul că limfocitul Th are un maximum de auto-protecție: nu intră niciodată în contact direct cu agenții patogeni, ci doar prin APC (celule care prezintă antigen). De asemenea, reglarea se face în primul rând de la sine, autocrină, prin auto-secreția IL-2, deci nu primește prea multă influență de la nimeni, nici de la alte elemente ale sistemului imunitar, nici din exterior. Engst a lansat această idee de auto-protecție prin secreția autocrină a IL-2 încă din 1984. Limfocitul Th poate coordona limfocitul Ts, îl poate stimula sau inhiba după cum este necesar, dar nu și invers: limfocitul Ts, în cooperare intercelulară, atunci când primește semnale pentru a induce supresia de la Th, acesta răspunde pozitiv și, de asemenea, emite semnale și molecule supresive antero și poate retrograde. Cu toate acestea, probabil că nu poate emite semnale stimulatoare sau de control asupra limfocitului Th, ceea ce duce la un nivel mai ridicat al limfocitului Th, ceea ce confirmă rolul său „general”.
Această „izolare” imunologică și rol de conducere ar fi una dintre explicațiile pentru rezistența Th la ambele medicamente imunosupresoare și imunostimulatoare (majoritatea imunostimulatorilor pot influența cu ușurință celulele imune nespecifice, celulele NK și limfocitele B, dar nu pot influența Th in vivo. utilizate în patologia neoplazică și infecțioasă au descris efectele creșterii activității limfocitelor Th, dar aceasta este probabil doar in vitro. Ar fi de dorit să se îmbunătățească stimularea și coordonarea liniei Th / Tc, posibil prin găsirea de antigeni care să stimuleze bine linia APC. , (deci dependent de T). Imunostimulatorii cu acțiune mai slabă pot avea o stimulare T mai independentă, pe linia limfocitelor B.
De asemenea, rezistența crescută a limfocitului Th pare să permită utilizarea vaccinurilor în infecțiile acute, inclusiv încercări de administrare a vaccinului împotriva hepatitei B în hepatita cronică. Studii mai ample asupra limfocitelor Th ar putea extinde domeniul imunostimulatorilor.
Vaccinurile puternice, cum ar fi preparatele de piocianină, sunt susceptibile de a avea stimulare Th prin procesare în APC; cu toate acestea, după un timp majoritatea vaccinurilor își scad eficiența, deoarece probabil că rămân doar cu o stimulare umorală mai simplă și un sistem imunitar nespecific, mai mult NK, macrofag – polimorfonuclear, complement. Este interesantă evoluția imunostimulatorilor, cum ar fi extractele de ciuperci, folosite în oncologie care au avut inițial o potență ridicată (probabil au avut aceeași stimulare a Th, care ulterior a scăzut, deoarece activarea celulelor dendritice este descrisă în imunitatea antimicrobiană); calea de administrare orală poate fi, de asemenea, importantă: MALT (țesutul limfatic asociat cu tractul digestiv) a prezentat inițial o bună reactivitate, posibil prin răspândirea sporilor în populația generală, la pacienții mai noi cu MALT îi distruge prea puternic.
O formulă mai standardizată, mai aproape de vaccinurile convenționale (posibil parenterale), poate fi mai utilă, cu care sistemul imunitar este obișnuit în sensul că are „exerciții” prin imunostimulări standard ale copiilor.
În oncologie nu se știe cum să capteze și să proceseze antigene neoplazice la nivelul APC și este posibil ca acestea să nu fie preluate de APC și să nu fie prezentate limfocitului Th, deoarece acest lucru ar declanșa un răspuns puternic de respingere de la celulele tumorale, deoarece debutul neoplaziei. Deci, probabil, defectul imunitar în neoplasme este major, este prezent de la început și este mai legat de sistemul imunitar specific, de cooperarea limfocitului APC / Th. Se pare că defectul este mai mult la nivelul Th, Ts, T contrapresorului și limfocitelor APC și mai puțin la Tc, cu blocaj la nivelul imunității specifice, în timp ce imunitatea nespecifică funcționează mai normal: celulele NK joacă rolul principal și, prin urmare, pot să fie considerați că fac parte din imunitatea specifică; par să preia conducerea în oncologie, depășind Th și Tc. Macrofagele au funcții fagocitare și secretoare și s-ar părea că nu pot funcționa ca APC, deoarece nu este descris în literatură preluarea și prelucrarea celulelor neoplazice, ci doar celulele somatice modificate, care au devenit antigenice. De asemenea, nu sunt descriși receptorii pentru antigenele neoplazice, ci doar receptorii pentru antigenele din celulele somatice modificate (receptori de captare, superfamilie de clasa A, implicați în apoptoză, homeostazie, clearance). În caz contrar, sistemul imunitar nespecific participă cu toate elementele variabile în apărarea antineoplazică.
Determinarea genetică a limfocitelor NK este de asemenea importantă; pe măsură ce boala progresează, numărul acestora scade în etapele finale. Una dintre explicații ar fi că Th și Ts iau măsuri pentru a suprima sistemul imunitar nespecific tocmai pentru că Th, fiind defect, nu consideră oportună intervenția sistemului imunitar nespecific și dă comenzi lui Ts pentru a-l suprima. Aceasta ar fi o dovadă că Th, Ts și Tcontrasupressor nu văd celulele neoplazice, deci au un defect major sau au stabilit de la început o toleranță totală la aceste celule, care seamănă cu cea a sarcinii; doar celelalte celule reacționează, deci nu au stabilit toleranță: limfocite NK, limfocite B probabil independente de T (secreția anticorpilor este ineficientă), complement, macrofage, celule polimorfonucleare. Unii experți au avansat ideea că celulele neoplazice sunt acoperite de anticorpi, cu toate acestea pare mai degrabă o sarcină asupra lor, care este din stadiul in situ, din prima celulă apărută. Dacă este o sarcină electromagnetică care seamănă cu celula de ou, ar putea declanșa un semnal de inducere a toleranței ca și în timpul sarcinii, printr-un mecanism necunoscut, acela de a induce toleranța la sarcină, care, desigur, este declanșată din celula de ou. Dacă prima celulă neoplazică poartă în mod accidental același semnal (electromagnetic?) Ca celula ouă și celulele embrionare, acest lucru ar putea explica lipsa respingerii tumorii.
Celulele NK joacă, de asemenea, un rol central în patologia respingerii sarcinii, în special la nivel placentar.
O altă dovadă că limfocitul Th a stabilit toleranța la celulele neoplazice este ineficiența vaccinurilor care utilizează celule tumorale moarte.
Ciclofosfamida (Cy), este un agent alchilant care reacționează chimic cu centrele nucleofile ale ADN, ARN sau molecule de proteine limfocitare, provocând astfel scăderea sau inactivarea funcțiilor imune. În funcție de doză, poate fi imunosupresor, teoretic poate fi antiinflamator sau poate suprima complet răspunsul imun, fiind de preferință în transplantul de celule STEM alogene și alte tipuri de transplant.
La doze mici, ciclofosfamida poate fi imunostimulatoare prin inhibarea regulatorului T (Treg: CD4 + CD25 + Foxp3) și a unor linii Ts (care acționează în stadiile incipiente ale răspunsului imun). Efectul a fost demonstrat în unele studii efectuate pe animale și oameni cu neoplasme (exemplu: cancer colorectal metastatic). Această proprietate seamănă cu una dintre acțiunile exercitate de vaccinarea BCG (vaccinul Mycobacterium tuberculosis) asupra limfocitului Ts (stimularea prin inhibarea limfocitelor).
În tumori, sunt evidențiate subseturi de reglare T puternic activate (celule Treg foarte supresive), care exprimă o multitudine de receptori și au o secreție maximă de citokine (în special IL 10), care trebuie reprimată; în schimb, alte subseturi de T reg sunt exprimate în bolile autoimune, cu un număr în general scăzut și densitate scăzută a receptorilor și alte limitări de absorbție imunomodulatoare care ar trebui activate. Acestea ar putea fi implicate în rezistența la tratament.
În concluzie, dacă imunomodularea la nivelul Th este mai dificil de realizat datorită rezistenței sale, imunomodularea la nivelul Treg sau Ts poate fi încercată atât în ceea ce privește stimularea (Levamisol), cât și inhibarea prin diferite doze imunomodulatoare (Ciclofosfamidă, vaccin BCG). Studiile ar putea fi extinse și la domeniul imunostimulanților antiinfecțioși sau anti-neoplazici.
Efectele ciclofosfamidei diferă în primul rând în ceea ce privește sincronizarea dozei. În plus, calendarul este important, precum și cadența administrațiilor.
La doze mici: 50 mg / zi (sau 50 de două ori pe zi), cercetătorii în oncologie au obținut efectul amplificării răspunsului antitumoral în principal prin inhibarea Treg.
Efectul asupra Treg este tranzitoriu (se regenerează în aproximativ 10 zile).
Cele mai sensibile la ciclofosfamidă sunt celulele Treg și unele linii Ts (care intră în stadiile incipiente ale răspunsului imun), celulele NK, liniile B și liniile CD8 sunt deprimate de la 200 mg / m. Cele mai rezistente sunt liniile CD4 (rezistă până la 600 mg / m) și unele linii Ts.
Profilul imunologic indus de doze mici este de obicei:
– Inhibarea Treg (și unele linii Ts) care rezultă, conform unor autori, activarea macrofagelor simultan cu creșterea efectorilor CD8 +, producția de IFN-.gamma și granzimele B;
– Deleții ale limfocitelor B, care nu ar afecta prea mult imunitatea.
– inhibiții NK – celulă
– Tc: CD8 + rezistă
– Th: rezistență CD4 +; această rezistență crește până la 600 mg / m2; din această doză, Th începe să fie deprimat (doza a fost determinată prin administrarea de ciclofosfamidă de la 50 la 700 mg / m2, crescând la fiecare 3 săptămâni (Hengst, 1984). De asemenea, se pare că celulele CD4 se recuperează mai repede decât CD8.
– Ca imunosupresor, dozele eficiente par, de asemenea, să fie cele mai mici, 100 mg / zi. Este interesant faptul că la începutul terapiei imunosupresoare dozele erau chiar mai mari, între 50 și 150 mg / zi (1,5-3 mg / kg / zi), unii autori au indicat în 1998 și doze medii de 5 mg / kg / zi în sus la doze mari de 7 mg / kg / zi 7-10 zile până la maximum 3000 mg.
Aceleași doze de 50 mg / zi care au fost utilizate în bolile autoimune ca imunosupresoare au fost experimentate recent ca imunostimulante în studiile de cancer colorectal. La doze de 50 mg / zi administrate experimental în cancerul colorectal, cercetătorii au obținut o creștere a efectului antitumoral, probabil în principal prin inhibarea Treg. O explicație ar fi că în cele două procese (autoimune și tumorale) liniile sistemului imunitar sunt exprimate diferit:
– în cazul bolilor autoimune, cele mai competente limfocite Th inițiază comenzi pentru a suprima răspunsul imun exagerat și a-l încetini. În aceste cazuri, administrarea de imunosupresoare merge mână în mână cu comenzile superioare ale sistemului imunitar și efectul este maxim. În unele imunități auto, efectul terapeutic nu este obținut deoarece probabil mai multe astfel de linii de drenaj sunt inconsistente și pot fi contradictorii sau nu se potrivesc cu comenzile de suprimare stabilite de la nivel central cu cele de la nivelul periferic. De asemenea, este posibil ca infecția Covid-19 în care comenzile instituite de Th1 să nu fie de acord cu comenzile instituite de Th17, ceea ce duce la o blocadă la nivelul efectorilor și la răspunsul non-terapeutic. Aceasta ar fi probabil una dintre explicațiile pentru rezistența la tratament în unele imunități auto. Ele pot răspunde la plasmafereză, ceea ce înseamnă că plasmafereza poate purifica acest tip de efector.
– In the case of neoplasms, at least at the beginning the upper lines of the immune system, an antitumor stimulation is initiated and they can counteract the immunosuppressive effect of Cyclophosphamide, resisting up to high doses.
The effect on Th CD4 + – resistance; this resistance goes up to 600 mg/m2, according to Hengst’s 1984 studies, which administered doses between 50 and 700 mg/m2 with increases at 3 weeks; it is not known exactly on which batches the experiment was performed, but it seems that this is the threshold and this would explain the possibility of using high doses of this type in oncology: 400-1000 mg/m2. Patients tolerate these doses and usually do not relapse or suffer from a second neoplasia, so resist some Th lines that, coordinating on Tc, support immunity and survival.
The effect of Cyclophosphamide seems to differ depending on both the dose and the condition in which it is used:
– in autoimmune diseases, up to the threshold dose, immunosuppression seems to be induced by affecting the other lines and not the upper Th and is more effective. When the level of action on upper Th lymphocytes is reached, blockages and inefficiency also occur, so it cannot be used as an immunosuppressant in higher doses. The same goes for Cyclosporine and Tacrolimus, the dose should not be tested so as not to affect too much Th to optimize the effect.
– in neoplasms, only high doses are given for the same reason, and, being another immunological status, the resistance is high.
– in transplantation, the immunological status of the recipient may be previously normal and the Th resistance is high, so it is likely that the threshold for inducing immunosuppression is higher and differs in the three indications.
All these data prove that the immune system has the ability and intelligence to direct its own effector lines as well as those induced therapeutically according to needs.
Mihaela Ghimpu
Clinical immunology specialist
and allergology
Referințe:
1 Bara C. , Esential de imunologie ,Editura ALL , 2002
2 Blidaru I.E. , Elemente de imunologie gestațională, Institutul European, 2007.
3 Carasevici E. ,Dumitriu I. ,Cianga C. ,Cianga P., ,,Zugun-Eloae F. ,Imunologie , Universitatea de Medicina și Farmacie Gr.T .Popa Iasi 1999 .
4 Channappansvor, Perman S. F.Pathogenic human coronavirus ifections :causes and conse quences of cytokine storm and immunopathology . Semin Immunopathol. 2017 jul; 39(5):529-539-PMC-Pub Med
5 Codreanu C., Ionescu R. Predeteanu D ,Rezus E. ,Parvu M, Mogosan C . Popescu C.C, , Rednic S . , Recomandări SRR :Managementul pacientilor cu boli reumatice în contextul COVID-19 , Viața Medicala Nr 26,3iulie 2020
6 Cojocaru M. , Autoimunitatea în schizofrenie , Viața Medicala Nr . 20 ,20 mai 2011
7 Cojocaru .M , Autoanticorpii și boala Alzheimer , Viața Medicala Nr 51 , 18 decembrie 2009
8 Covic M., Ștefănescu D., Sandovici I., Gorduza E.V.: Genetică Medicală, Ediția a-III-a, Editura Polirom, 2017.
9 Cristea V., Costin N., Crisan M., Olinescu A.: Imunologie clinică , Ed. Casa Cărții de știință ,Cluj-Napoca, 1999.
10 Dejica D.: Tratat de imunologie clinică ,Ed. Dacia ,Cluj-Napoca,1997.
11 Dobrescu D., Dobrescu L., Negres S., McKinnon R.: Memomed, Literatura Universitară ,București ,2019.
12 Felsenstein S., Herbert J. A., McNamara. P. S., Hedride C.r. COVID-19 :Immunology and tratment option . Clin. Immunol 2020 Jun ; 215:108448. Doi :10 . 1016/y.clim.2020.108448 Epus 2020 Apr.27PMID : 32353634 Free PMC article.
13 Gologan R. Manifestari autoimune asociate bolii .Viata Medicala Nr 37 , 18 septembrie 2020 .
14 Gologan .R .Noi aspecte privind infectia COVID-19 .Coagulopatia-un comportament atipic . , Viața Medicala Nr 37 , 18 septembrie 2020
15 Ghioca , Anticorpii Ig G COVID-19 ,mai probabil după 14 zile de simptomatologie . Viața Medicala Nr 27 , 10 iulie 2020
16 Hugher E., Scurr M., Campbell E.,James E., Godkin A., Gollimore . T-cell modulation by Cyclophosplamide for tumord therapy. Immunology. 2018 May ;154(1) :62-68. PMC-Pub Med.
17 Ionescu. F. Vaccinuri candidate pentru COVID-19,, Viața Medicala Nr 23 , 12 iunie 2020
18 Păunescu V., Tatu C.A.,Stănescu D.I.,Medrea D.P.: Imunologie Concepte Fundamentale și Aplicative, Editura Hericon, Timișoara, 1996.
19 Perețianu D., Saragea M.M.: Imunologia în teoria și practica medicinei ,vol. II ,Ed. All, 1998.
20 Popescu I. Gr.: Alergologie: fiziopatologie ,diagnostic ,tratament, Ed. All, 1998.
21 Poulsen N.N., , Albrecht von Brunn , Hornum M. ,Jensen M. .B., Cyclosporine and COVID-19: Risk or Favorable?, Am J . Transplant , 2020 Nov ; 20(11) : 2975 -2982. doi : 10 .11111/ajt 16250 .Epub 2020Sep7
22 Revannasiddaiah S , Kumar Devadas S , Palassery R , Kumar Pant N , Maka V.V , Med Hypotheses 2020Nov ; 144: 109850 .doi : 10.1016 / j.mehy.2020.109850. Epub2020May23
23 Restian A. , Marile dileme ale pandemiei de COVID-19 ., Viața Medicala Nr . 32 , 14 aug 2020.
24 Restian A. , Legătura dintre SARS -CoV-2 și bolile asociate , Viața Medicala Nr .25, 26 iunie 2020.
25 Rizescu. B. R.: Agenda medicală ’98, Ed. Medicală ,București,1998
26 Schot T. S. , Kerckhoffs A. P. M. , Hilbrands .L.B. R. J. Van M arum , ImmunosupppresivDrugs : A Review , Front Pharmacol 2020 Aug 28 ; 11.333.doi 10.3389/ fphar 2020. 01 333 : 1
27 Scurr M , Pembroke T , Bloom A , Roberts D , Thomas A , Smart K, , Bridgeman H. . Adams R , Brewster A , Jones R Gwynne ,S ,Blount ,Harrop R.,Hills, Gallimon, Godkin. A. Low- Dose Cyclophosphamide Induces Antitumoral T Cell Responses ,which Associatewith Survival în Metastatic Colorectal Cancer ; Clin . Cancer Res , 2017 Nov 15 23 (220 ;67716780 doi : 10 1158 / 1078-0432
28 Simache A, Dexametazona , promițătoare în tratamentul COVID-19 , Viața Medicala Nr.25,26 iunie 2020,
29 Simache A. , Recunoasterea sindromului inflamator multisistemic , vitala pentru copiii cu COVID-19 .Viața Medicala ,Nr 37 , 18 septembrie 2020
30 Stroescu V., Chira C., Ignat P., Moise A., Cancea P., Oprian D.,Rizescu R., Stoicescu Gh., Șuțeanu St.: Agenda medicală ,București ,1994.
31 Taylor R., Paulman P. M. , Paulman A.A. , Harrison J . D.,Nasir L .S. ,Jarzynka K. J. , Manual de diagnostic diferential , editura ALL 2016 .
32 Udristioiu A. , Ttratamentul cu anticorpi plasmatici anti SARS CoV 2, speranța în tratamentul COVID -19 , Viața Medicala Nr . 31 , 7 august 2020
33 Voiculescu C., Pătrășcanu A., Voiculescu M., Hongeag M., Avramescu C., Vâlcea V., Radu E.: Noțiuni de imunologie și imunopatologie ,Ed. Academiei Române,1999
34 Wooding J , , Bach H , , Treatment of COVID-19 with convalescent plasma lessons from part coronavirus outbreaks , Clin microbiol infect 2020 oct : 26(10)1436-1446